Diabetologia：激活但功能受损的记忆Tregs在1型糖尿病病人进展缓慢的过程中逐渐扩展

从第一次浮现去甲自身抗躯到浮现1DF癌症针灸副作用的令人满意不下在幼儿中期就有很好的阐述，多个去甲自身抗躯白血病的幼儿中所有70%在肝细胞转成后10年内患上癌症，而随访15年的幼儿这一人口比例减小到84%。相对来说之下，%针灸1DF癌症一半以上的DF1DF癌症的中风机制还无法获得应有的科学研究。

愈发多的人开始用到再行系统来定义1DF癌症的令人满意：个躯在浮现多种去甲自身抗躯时带入第1过渡期，浮现浓度异常时带入第2过渡期，浮现副作用时带入第3过渡期。一些多发去甲自身抗躯白血病的个躯，在1期和2期，令人满意较慢，并拓展为中风的1DF癌症。我们之前阐述了一第三组在首次安全检查到多种去甲自身抗躯样本后据估计10年无癌症的正因如此慢令人满意者，这第三组病患者数量少，但特性比较明确。随后，我们挖掘出去甲自身蛋白免疫CD8+T细胞核反应会在令人满意加速的病患者中所基本不发挥作用，但在最近中风和依然发挥作用的癌症病患者中所很容易安全检查到。这可能证明，与令人满意病患者相对来说，这些病患者自身免疫会的可调加强。

早期科学研究证明，尽管可调性T细胞核(Treg)数量也就是说，但癌症病患者发挥作用一些机制瑕疵，其中所最主要对IL-2的反应会战斗能力提高。此外，癌症病患者中所的物理现象CD4+T细胞核可能对可调正因如此具抵抗性，平庸为物理现象T细胞核的消除减弱，自然产生的Treg和躯外产生的抑止Treg，以及蛋白历程的CD4+T细胞核中所IL-2反应会减弱。本科学研究的最终目标是阐述了CD4+可调性T细胞核(Treg)在这群人正因如此加速令人满意者中所的特性，他们的为数为43岁(31-72岁)，随访时间为18-32年。

新方法：BOX科学研究是一项以许多人为基础的纵向科学研究，在21岁以下确诊的病患者亲属中所安全检查1DF癌症的危险环境因素。我们之前阐述了依然加速令人满意者的特性，他们保持良好多重去甲自身抗躯白血病最少10年，但无法浮现癌症的针灸副作用，慢性或非性虐待自身免疫。随后，10名继续保持良好无癌症并想要提供者大量血液样本的加速令人满意者纳入T和B细胞核机制分析。在目前的科学研究中所，8名慢令人满意者(SP第三组)，中所位年龄43岁(31-72岁)，18 - 32岁之间的去甲自身抗躯白血病。所有的参加者都位处1DF癌症令人满意的1期，尽管一些人随后保住了去甲自身抗躯对某些蛋白的白血病反应会，然而，一名病患者已经位处2期据估计6年，但无法浮现针灸副作用，一名病患者被病症为癌症，该受试者72岁，在采自实验样本时，其HbA1c上升到53 mmol/mol(7%)，在研究小组中所对该遗传物质顺利进行了原则上指标。受控外周血单个核反应细胞核(PBMCs)，采用多参数流式细胞核法术和T细胞核消除试验指标遗传物质中所Treg的高频不下、表DF和机制。用到FlowSOM和CITRUS(聚类深入研究、表征和紧接)顺利进行无委派聚类分析，指标Treg表DF。

结果：与肥胖症遗传物质相对来说，来自慢令人满意躯的无意识CD4+T细胞核的委派聚类推断，转录的无意识CD4+ Treg高频不下减小，与糖皮质激素抑止的TNFR相关蛋白(GITR)隐含减小有关。一名HbA1c上升的病患者与令人满意加速者和匹配的解读第三组相对来说，Treg可知略有不同。机制分析证明，与肥胖症遗传物质相对来说，来自加速令人满意躯的Treg介导的CD4+物理现象T细胞核消除明显损毁。平庸为对物理现象CD4+T细胞核CD25和CD134隐含的消除减小。

所示1 深入的表DF分析推断，CD4+Treg亚DF在慢令人满意队列中所减小。由FlowSOM转成成的Treg寝室，聚集在来自所有遗传物质的活着CD4+CD45RA -细胞核上。根据上面物隐含深入研究出10个元簇:无意识T细胞核_1;无意识T cell_2;无意识T cell_3;无意识T cell_4;CD49b无意识T细胞核;HLA-DR + GITR +无意识T细胞核;缓存Treg_1;缓存Treg_2;缓存Treg_3;和缓存Treg_4。(a)用到9个不同Treg上面转成成的10个元簇的MST。每个节点代表一个战斗群(100个战斗群)，更大的元战斗群(10个元战斗群)在节点第三组周围手绘。每个节点中所的面包所示暗示单个上面的隐含级别。(b)每个元聚类的热所示，以推断整躯上面隐含。(c, d)为HD第三组(c)和SP第三组(d)转成成所示，以及FlowSOM比对的每个元簇的裂口。(e-l)相对来说较稀土元素为每个metacluster筒本站所示(稀土元素> 0.05%)确定为HD和SP第三组:缓存Treg_2 (e),缓存Treg_3 (f),缓存Treg_4 (g), HLA-DR + GITR +无意识T细胞核(h)、无意识T cell_1(i),无意识T cell_2 (j),无意识T cell_3 (k) n d CD49b无意识T细胞核(l)。深蓝色红色代表这些年来SP 606。**p< 0.01, Wilcoxon相加符号秩检验。此键适用于所示形部分(a)， (c)， (d)和d (e-l)

所示2 用到CITRUS的预测模DF证实，Treg高频不下的减小是令人满意加速的图案。分级旁路(a - f)和甜菜分析(g-k)比起SP参加者和匹配的HD参加者在CD4+CD45RA−T细胞核上的差异。(a)亲本CD25+ cd127 lotreg和CD25loCD127+T c e l群躯的代表性所示。CD25+ cd127lotreg被CD39和FOXP3掺入，然后通过HLA-DR和GITR隐含顺利进行受控，模拟FlowSOM群躯。(b) HD(横纹)和SP(蓝点)第三组以及遗传物质SP 606(深蓝色)中所CD25+ cd127的高频不下汇总所示。(c-f) CD25+CD127loCD39+FOXP3+和CD25loCD127+旁路子集的筒本站所示;(c) HLA-DRloGITR−(缓存Treg_2)， (d) HLA-DRintGITRlo(缓存Treg_3)， (e) HLA- d RhiGITR+(缓存Treg_4)， (f) HLA- d RhiGITR+(HLA-DR+GITR+缓存T cell)。(g - i)柑桔簇螺旋状由(g) CD127， (h) CD25和(i) FOXP3隐含高强度填充，箭头突出的簇被比对为SP和HD队列之间的不同。(j)筒本站所示推断了在SP(蓝点)和HD(灰点)第三组中所，CITRUS无意识Treg_3和Treg_4的相对来说较稀土元素(人口比例)。(k)直方所示推断每个簇的表DF(暗红色)和Treg上面相对来说较隐含与氛围隐含(蓝色);上列，缓存Treg_3;下面几几天后，缓存Treg_4。氛围与所有其他簇中所上面的隐含有关。*p< 0.05， **p< 0.01, Wilcoxon相加符号秩检验

所示3 与肥胖症献血者相对来说，令人满意加速者无意识treg的GITR减小。每个无意识CD4+T细胞核元簇(无意识T细胞核_1;无意识T cell_2;无意识T cell_3;CD49b +无意识T细胞核;HLA-DR + GITR +无意识T细胞核;缓存Treg_2;缓存Treg_3;来自FlowSOM的memory Treg_4)安全检查每个隐含上面的变化。(a,b)来自HD (a)和S (b)队列的隐含热所示(sp606不最主要在内)。(c,d)无意识Treg_4元簇中所所有HD(灰色)、所有SP(蓝色)和SP 606(深蓝色)的FlowSOM GITR隐含联结，推断直方所示(c)和汇总所示(d)。Wilcoxon相加符号秩和检验，p< 0.07(深蓝色)所有遗传物质最主要，p< 0.05(蓝色)遗传物质SP 606和匹配的HD不最主要在测试中所。(e,f) HLA-DRhiGITR+Tregs中所GITR隐含，从分级旁路，从所有HD(灰色)、所有SP(蓝色)和SP 606(深蓝色)联结，推断直方所示(e)和汇总所示(f) *p< 0.05, Wilcoxon相加符号秩检验

所示4 来自加速令人满意的CD4+ treg细胞核控制物理现象CD4+T细胞核的战斗能力提高。SP第三组用蓝色的本站和红色暗示，HD第三组用金色的本站和红色暗示，深蓝色的本站/红色暗示遗传物质sp606。用到CD4+CD25+ Treg分选试剂盒对CD4+T细胞核顺利进行分选。CD4+CD25−(应答者)被上面为CFSE, Treg按通过观察的人口比例滴定。用抗CD3 /28微珠酪氨酸细胞核，指导3几天后顺利进行流式细胞核法术安全检查。(a-d)与CD4+应答者相对来说较应的treg指导(自躯)(e-h) HD、SP或SP 606 Treg与HD应答者指导。(a,b,f) CFSE游离(a,e)和CFSE消除%-(b,f)。(c, d,h) CD25 (c,g)和CD134 (d,h)的消除%-。用到白血病解读(转录的响应细胞核不含treg)推算消除%-。*p< 0.05， **p< 0.01， ***p< 0.001，重复测量双向方差分析。†p < 0.0 5 Bonferroni的事后多重比起测试

所示5 物理现象CD4+T细胞核对加速令人满意的T细胞核酪氨酸的消除更敏感。SP第三组用蓝色的本站和红色暗示，HD第三组用金色的本站和红色暗示，深蓝色的本站/红色暗示遗传物质sp606。用到CD4+CD25+Treg分选试剂盒对CD4+T细胞核顺利进行分选。CD4+CD25−(应答者)被cfsel上面，treg按通过观察的人口比例滴定。用抗CD3 /28微珠酪氨酸细胞核，指导3几天后顺利进行流式细胞核法术(CD25反染)和细胞核因子分析。HD Treg与HD、SP或sp606应答者联合指导。(a,b) CFSE游离(a)和CFSE消除百分不下(b)。(c,d) CD25消除百分不下(c)和CD134消除百分不下(d)。(e,f) IFN-γ(e)和IL-17A (f)在共指导中所的隐含。***p< 0.001， **p< 0.01，重复测量双向方差分析。†p < 0.0 5 Bonferroni的事后多重比起测试

结论：我们给出的结论是，来自加速令人满意子的酪氨酸无意识CD4+Treg在GITR隐含中所获得了扩展和充沛，强调了进一步科学研究Treg在1DF癌症不确定性个躯中所的异质性的合理性。

译者出处：

Boldison J, Long AE, Aitken RJ,et al.Activated but functionally impaired memory Tregs are expanded in slow progressors to type 1 diabetes.Diabetologia 2021 Oct 28