临床试验方案修订对临床试验结果和开销的影响

临床次测试建议是保障临床次测试顺利时序务实参与的前提，其前所订立并核准就应严格制订。在也就是说的临床次测试务实参与过程当中，有时对临床次测试建议毕竟充分完成增订。但是，如果增订欠缺行事的话，就可能影响到次测试结果、次测试间隔和次测试预算。

长期以来，对于医药母公司和CRO母公司而言，因临床次测试建议的增订而造成了的计划外的推迟、当中断和节省都是很大的单打独斗。尽管享有严格和险恶的结构上审批和核准流程，大多有数初版的建议还是时会增订多次，比如说是III期科学研究。

澳大利亚塔夫茨制剂联合开发科学研究当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型医药母公司和CRO母公司合作，利用2010至2013后期836个I期-IIIb期或IV期的全世界临床次测试建议，并对相应的984次建议增订完成科学研究，以洞察如何管理和降低计划外的大量节省，以及对已初版建议动手重大忽略而造成了的科学研究推迟情况。说明见表1。

科学研究只科学研究了前提条件的、全世界性的建议增订。即在全世界范围内、经过管理委员时会或者政府政府机构政府机构核准后，还须要结构上核准的才能试行的增订。数数限于某个国家的增订被排除独自。

策划这项科学研究的母公司包含有艾伯维、Alexion、安进、安斯冯家、百健、百时美施贵宝、德勒雪兰诺、Icon、INC、杜邦、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个次测试建议当中，有57%经历了数一次的前提条件增订，平均每个建议有2.1次前提条件增订，其当中31个建议增订次有数最多5次。另外，I期、II期和III期建议的平均增订次有数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有前提条件增订当中，2015年有数据资料为45%被策划的母公司视为“以外”或“完全”可以消除的。可以消除的增订包含：建议设计缺陷、述说前后不一致以及入组标准不行不通。这类增订在2010年的科学研究建议当中比例为33%。另外，每3个前提条件增订当中就有1个被假设为“完全不可消除”，包含生产上的巨大变化和政府政府机构政府机构要求的增订。见表2。

前提条件增订大多有数时有发生在入组过渡期(62%)，其当中23%时有发生在首名受试者第一次服药前。15%的前提条件增订时有发生在停止入组后。就增订号召人而言，74%由申办方号召，20%是因为政府政府机构政府机构的要求而完成的，另外有6%是由于主要科学家的原因。

增订使得科学研究小时缩短，既有科学研究持续小时和服药间隔分别平均降低了18%和64%。平均来看，与没有增订建议的科学研究相较，时有发生数1次前提条件增订的科学研究持续小时要长3个月(580天vs 490天)。

从价格来看，增订后的科学研究建议通常比未增订前也就是说筛选和入组病症有数明显降低。另外，前提条件增订的试行须要节省价格，II期和III期建议的1次增订所无关到的这样一来经费当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

前提条件增订既时会对筛选和入组起到务实的作用，但也时会造成很短的服药间隔和较高的经费。本科学研究显示，一个十分相似的增订时会降低65天的科学研究间隔(当中位值)。降低的小时里，46%用于制订所须要的忽略。而总小时表的43%与获得高管层以及管理委员时会核准相科学研究结果显示，III期科学研究的一项前提条件增订的价格的当中位值是53.5万美元，比刚开始预期的要高。这个十六进制数再现这样一来价格，而且因为策划调查的母公司只报告了以外价格，这个十六进制极为完备。增订建议造成了的最高的这样一来价格是移转供应商履约以及额外支付给管理委员时会的经费。而因此降低的间接价格无疑远高于这样一来价格。据估算顺利联合开发一个新药的经费(这样一来价格加上与临床联合开发的人力和军事设施具体的价格)，试行一项III期科学研究建议的前提条件增订造成了的间接价格的总有数比这样一来价格高3-4倍。

建议增订缩短了临床科学研究持续的小时，最大的代价是推迟了市场上应用新的化疗工具和那些须要得到这些药品的病症的小时。很多母公司都不太可能意识到，应降低大量增订建议的情况下时有发生。

要降低可消除的建议增订，要对上游的联合开发设计计划和建议设计过程完成重要的革新。目前愈来愈多的母公司采用预测性的科学研究，以在更早决策过渡期企图降低建议修改频谱。针对建议增订务实参与后续科学研究，包含高风险评估建议增订制订对小时影响，对科学研究当中心制订效率颗粒度科学研究，以及洞察策划科学研究的受试者的经验。

当前的制剂联合开发处于较高的高风险、愈来愈低的效率和较高的房地产生存环境当中，降低可消除的建议增订，可以节省小时和经费，仅仅教育资源的重新分配，并推展科学研究较高效的制订。

(可能：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，原作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 转译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文发表文章于《全世界性药品检查动态科学研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5